张媛琦

张媛琦哮喘精准治疗的思考与展望-中国医学论坛报

张媛琦8月30~9月2日,2018年中华医学会呼吸病学年会暨第十九次全国呼吸病学学术年会在苏州成功召开。9月1日,在江苏省人民医院黄茂教授的主持下,中日友好医院苏楠教授发表题为《哮喘精准治疗的思考与展望》的报告。报告中,苏楠教授充分阐述了精准治疗对我国过敏性哮喘患者的重要意义,并分享了靶向药物奥马珠单抗治疗中重度过敏性哮喘患者的临床经验。

大会主席黄茂教授

讲者苏楠教授
中国哮喘的流行病学及控制现状
2010年中国流行病学调查数据显示,我国哮喘发病率较10年前明显增长,全国14岁以上人群患病率高达1.24%。据统计,全国共有哮喘患者约3000万,而哮喘患者的实际数量可能更多。
面临如此庞大的患者群,我国对哮喘的管理和控制却并不理想。2008年纳入10家医院的调查显示,哮喘控制率不足1/3。2010年来自中国30个省市城区门诊的横断面调查与这一结果相似。
针对这一现状,有必要对哮喘患者开展个体化治疗。尤其对症状控制不佳的中重度患者,应帮其寻求更为精准的治疗办法。精准医疗是指针对个体患者的需要,基于患者的遗传、生物标志物、表型,或与其他临床表现相似患者的不同心理特征,所制定的治疗。现在的医疗时代是精准医疗时代,哮喘领域也不例外。
走进表型驱动的哮喘精准治疗时代
从19世纪初至今,人们对哮喘的认识经历了漫长的历史,并不断深入。研究者发现,哮喘患者存在不同表型,主要分为Th2相关性哮喘及非Th2相关性哮喘两种,每一种又有不同亚型。哮喘靶向药物的研发正是针对哮喘特定表型进行。
过敏性哮喘是最常见的哮喘表型。中国CARRAD研究显示,65.4%~75.4%的哮喘患者属于过敏性哮喘。但这一数值可能低估了真实的过敏性哮喘发病率。因为,中国仅1/3哮喘患者进行了过敏原检查。
既往临床医生和患者认为,即使诊断为过敏性哮喘,治疗方案也不会有太大变化。但随着治疗过敏性哮喘的靶向药物奥马珠单抗的上市,我国临床对哮喘患者进一步检测过敏原就变得十分必要。被明确诊断为过敏性哮喘的患者,有可能从靶向治疗中获益。

图片来源于专家报告
靶向过敏性哮喘气道炎症核心药物的发展
IgE是过敏性气道炎症的核心,位于炎症级联反应的上游。IgE可与肥大细胞、嗜酸性粒细胞等表面的高亲和力受体(FcεRI)结合,释放多种炎性物质,刺激下游炎性细胞使之聚集在靶器官,导致出现过敏性症状。

参考文献:Hill VL, et al. Pediatr Rev. 2009 Sep;30(9):331-5.
如果能够拮抗上游的IgE,则能减少下游炎性细胞及炎性因子的释放,有效缓解临床症状。如下图所示,IgE以顺时针方向贯穿于整个过敏性哮喘气道炎症反应,如果拮抗IgE,则有可能使这一过程逆转,使患者获益。

参考文献:Int.J.Mol.Sci.2017, 18,1328.
奥马珠单抗是第一个IgE抗体药物,通过结合机体循环中游离的IgE,减少游离IgE水平,同时减少细胞表面FcεRI表达,从而减少炎性细胞释放,最终改善气道炎症,改善哮喘症状,减少哮喘急性发作。
目前,国内外各大指南均已指出,对于临床上第四级治疗仍难以控制的中重度过敏性哮喘患者,推荐使用IgE抗体治疗。
苏楠教授分享了奥马珠单抗的亚洲及中国证据。日本纳入315例中重度过敏性哮喘患者的研究显示,与加用安慰剂相比,加用奥马珠单抗治疗4周后,患者清晨肺功能得到显著改善,哮喘急性发作风险显著降低68%。

数据来源:Ohta K, et al. Respirology. 2009 Nov; 14(8):1156-65.
台湾回顾性研究纳入使用口服激素的中重度过敏性哮喘患者,结果显示,与加用安慰剂相比,患者在加用奥马珠单抗治疗后,急诊就诊和住院风险显著降低,同时口服激素使用显著减少,甚至停用。

数据来源:Chen HC, et al. BMC Plum Med. 2016 Jan 8; 16:3.
奥马珠单抗治疗重症过敏性哮喘的病例分享
目前,中日友好医院共使用奥马珠单抗治疗了33例患者,这些患者平均年龄45.7岁,男性占55%,其中单纯哮喘患者有6例,27例同时合并有其他疾病。苏楠教授分享了其中的2则病例。
病例1
病史简介及治疗经过
患者59岁女性,12年前确诊为支气管哮喘,过敏性鼻炎30年。曾间断吸入硫酸沙丁胺醇、吸入糖皮质激素(ICS)治疗。2014年因哮喘急性发作住院一次,2015年因哮喘急性加重发作住院4次,2016年因哮喘急性加重住院14天。期间所用药物,院内主要是静脉甲强龙,院外主要有ICS/长效β2受体激动剂(LABA)、口服甲强龙。患者仍间断发作哮喘,联合长效毒蕈碱受体拮抗剂(LAMA)治疗。2017年因肺炎入院。
近期患者自觉憋闷症状加重,自行口服甲强龙4~7天,自测哮喘控制测试(ACT)6~10分。目前,患者所用药物包括沙ICS/ LABA、LAMA、白三烯受体拮抗剂(LTRA)、硫酸沙丁胺醇,症状加重时自行口服甲强龙。但整体哮喘控制状态不佳。血清总IgE水平为953 IU/ml。特异性IgE检查提示尘螨2级。诊断为重症过敏性哮喘(未控制)。
奥马珠单抗使用后患者状况随访
患者治疗前的哮喘相关辅助检查指标,包括外周血嗜酸性粒细胞计数(EOS)、肺功能、呼出气一氧化氮浓度(FeNO)(85 ppb)均处于较差状态。基于患者IgE水平和体重,给予奥马珠单抗600 mg/次,每2周注射一次。
治疗2周后,患者日间症状减少,无夜间憋醒。ACT 21分。全球哮喘治疗有效性评估(GETE) 2分,哮喘生活质量问卷(AQLQ)129分。肺功能、外周血ESO等各项辅助检查结果显著改善,FeNO 45 ppb。伴随用药为ICS/ LABA、LTRA、LAMA、口服甲强龙(8 mg/d)。
治疗2个月后,患者日间无症状,夜间无憋醒。ACT 24分,GETE 2分,AQLQ 158分。FeNO 25 ppb。口服甲强龙减量至4 mg/d。
治疗4个月后,ACT 24分,GETE 2分,AQLQ 169分。FeNO 27 ppb,EOS正常。停用口服激素。
截至2018年8月,患者监测最大呼气流量(PEF) 280~320L/分(正常值330L/分),均>80%预计值。无鼻炎症状。
病例2
病史简介及治疗经过
患者67岁男性,反复咳嗽15年余,无明显气短喘憋,轻度活动受限,曾行支气管激发试验提示“反应性增高”,诱导痰检查提示EOS 10%,诊断为咳嗽变异性哮喘。
给予ICS/LABA治疗。用药规律,但症状改善不明显。诱导痰检查提示EOS 5%~30%,ICS/LABA加量并联合LTRA,症状改善仍不明显。2008年入院详查,出院后仍维持原治疗方案,并给予多通道化痰治疗。2015年开始间断出现皮肤瘙痒,皮肤科诊断为“荨麻疹”,并给予抗过敏药物治疗,近年加重。此外,患者患过敏性鼻炎1年。
奥马珠单抗使用后患者状况随访
2018年3月门诊检查显示:患者肺功能小气道通气功能障碍,诱导痰检查EOS 20%,血清IgE 237 IU/ml。
给予患者加用奥马珠单抗300 mg/次,每4周皮下注射一次。继续给予ICS/LABA和LTRA,添加乙酰半胱氨酸+桉柠蒎肠溶软胶囊。6月15日,患者第4次治疗后,ACT 24分,AQLQ 194分,GETE 2分,过敏症状视觉模拟评分法(VAS)评分为5分。

我国哮喘患病率高,但控制并不理想,哮喘精准治疗将有助改善这一现状。过敏性哮喘是最常见的哮喘表型,IgE是过敏性哮喘气道炎症的核心,靶向结合IgE的药物——奥马珠单抗被指南推荐用于治疗未控制的中重度过敏性哮喘患者。中国哮喘治疗在经历了若干阶段后,奥马珠单抗正式进入临床,这预示着我国哮喘管理步入了靶向治疗的新阶段。
MCC批号Xo91809022有效期2019-09-03,过期资料,视同作废